玩命

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焗爐、運輸帶、電插頭、膠水、m&m朱古力。

只要你學會把這五件東西操控自如,你便懂得「玩命」。信我,是玩弄活生生的生命。

頭髮、指甲、肌肉、皮膚、荷爾蒙,全部都是蛋白質。事實上,身體每一部份,體內每一進程,蛋白質必會牽涉其中,只要學會操控蛋白質的製作過程,我們便能操縱生命。

基因是生命的密碼,大家聽得多;基因控制的,正是蛋白質的製造。說穿了,基因只是一連串「去氧核糖核酸」(DNA),蛋白質是一連串「氨基酸」(amino acid),若能掌握由第一種酸「翻譯」成第二種酸的過程,我們或能操縱生命。

英文有 26 個字母,DNA 有 4 個字母:A、C、G、T;英文詞語長度不限,故理論上詞語數目可以無限,DNA 每個詞語只含 3 個字母,故只得 4x4x4=64 個詞語。氨基酸有 22 款,每款與一至數個 DNA 詞語相對,例如 DNA 的「CGT」、「CGC」、「CGA」、「CGG」、「AGA」和「AGG」均等同 Arginine(某些癌細胞生長必須的一種氨基酸,對正常成人並非必要,除去血液中的 Arginine 以「餓死」癌細胞,是治療癌症的一個研究方向),「AGT」和「AGC」則與 Serine(絲綢的其中一個主要成分)對應。一串「三字經」產生一串氨基酸。想操縱生命,首先便要洞悉這個「三字經」翻譯機制的奧秘。

焗爐、運輸帶、電插頭、膠水、m&m朱古力。弄清它們的關係,你便明白翻譯「三字經」究竟是什麼一回事,亦能理解「玩命」的原理。

首先畫出 big picture:m&m朱古力是氨基酸,22 款 m&m 任君選擇;一條運輸帶不斷把一粒粒 m&m 送進一個大焗爐,從大焗爐另一端出來的製成品,便是蛋白質。大焗爐的功能單純,只管順序接收運輸帶的 m&m 焗製蛋白,翻譯不是在這裡發生。三字經不能直接閱讀,必須首先「印」在運輸帶之上,但運輸帶顯示的,並不是人看得懂的 A、C、G、T,而是 4 種不同形狀的洞,3 個洞為一組。現在的問題是,怎樣把各款 m&m 放到適當的 3 個洞之上。大家可能已經估到,3 個洞當然是給電插頭用,插頭各有不同形狀的「腳」,某個插頭只能插進特定的 3 個洞。現在運輸帶有着一連串插頭,剩下的問題是,怎樣把適當的 m&m 分配到適當的插頭之上。大家可能再次估到,膠水終於派上用場,它把 m&m 貼到適當的插頭。但是,它怎知道哪個插頭才「適當」?忘記告訴大家,這膠水並非萬能膠,只會接合一款 m&m 和一類插頭,它是萬能膠的相反,只適用於單一情況。

以上敘述為了流暢起見,一些次序給搞亂了,在真正細胞內,電插頭插進運輸帶之前,其實已經黏好 m&m,運輸帶上應該沒有空着的插頭;實情是,細胞內同時漂浮着多款 m&m、多類型的電插頭和多種膠水,膠水像一位極端挑剔的媒人婆,只會撮合某一款 m&m 和某一類型電插頭,兩者搭上之後,等待吻合的 3 個洞在運輸帶出現,電插頭自會對號入座。再看 big picture,焗爐負責焗製,運輸帶負責運輸,真正「翻譯」的步驟落在電插頭和膠水身上,它們負責連接 m&m 與 3 個洞,是氨基酸世界與 DNA 世界的橋樑。

認識了翻譯過程,又如何「玩弄生命」?很多時,科學家喜歡加插一些非天然的東西進入蛋白質中間,例如加入一些會發光的東西,方便觀察蛋白質怎樣摺疊,或者窺探生化反應的細節,這是科研用途。醫學上也有用,在一些蛋白質中間加多幾件氨基酸,可以延長某些藥物在人體內的功效。生命依靠蛋白,玩弄蛋白便等於玩弄生命,可能性之多,只視乎你的想像力。

想像,我製造了一件新的外來元件,打算插入某類細胞的某個蛋白之中,此元件包含一些人造的非天然氨基酸,可視為第 23 款 m&m;講明「人造」,固然不用細胞自己製造,接下來的問題是,怎樣「告訴」三字經翻譯機器拾起一粒從未見過的 m&m 放到一個適當的位置?理論上不難,舉一個例子,上面說過 Arginine 這種氨基酸可以六個詞彙的其中一個來表達,我嫌太多,想借用最後那一個(AGG)來「伙拍」我的新款 m&m,於是我製造一種新的膠水,懂得把新款 m&m 貼到原來的 AGG 插頭,不就成功了嗎?沒錯,這等同改變了「AGG」一詞的「定義」,由原來等於 Arginine 變成現在等於第 23 款 m&m,聽上去令人興奮,實際上卻得小心,其他蛋白質原本屬前者的位置現在都可能成了後者,加插後者的目的達到了,代價卻是很多蛋白都會變質,後果可大可小,今次真係為咗加粒糖可能無咗間廠!

真正的科學家不會像我一般亂改三四,他們會選擇一些非常少用或影響輕微的三字詞改變其定義,「TAG」是他們的「寵兒」。蛋白質有開頭也有結尾,三字經裡面有幾個詞彙用來標誌「結尾」,「TAG」是其中一個;因為某些原因,改變「TAG」的定義通常不會影響細胞運作。假設我想把「TAG」等同我自己設計的第 23 款 m&m,首先我要製造一種新的膠水(如上),其次再製造一新型的 TAG 插頭(上面不用這步驟),因為正常細胞是沒有 TAG 插頭的。其實,科學家早已懂得這個,並成功加插多種非天然氨基酸進入細菌蛋白,美中不足是可供修改的定義始終有限,畢竟三字經只有 64 個詞彙,全部有其固有定義,即使能夠修改其中一兩個看似無關痛癢的,新定義也難免與舊定義相沖,執行新定義的效率難以提升。

最根本的問題,是我們仍要依附在原有的三字經、原有的運輸帶和原有的焗爐這些原有架構之上,對這架構作任何更改,細胞本身的運作或多或少遭受干擾(或至少有這樣的可能)。最近,有人成功在原有的翻譯機制以外,造出功能相約、不過獨立運作的翻譯架構,可說名符其實的「另起爐灶」。首先,它有自己的一套焗爐、運輸帶、電插頭和膠水,完全獨立於原有機制以外,互不相干。其次,這套新機器以 4 個字母為一組,我稱之為「四字經」,運輸帶以 4 個洞為一組,插頭也有 4 隻腳。理論上,四字經有 4x4x4x4=256 個詞彙,它獨立於天然的三字經,故四字詞和 m&m 的組合可以隨意配搭,有了這套四字經翻譯機器,真是想怎樣「玩命」,便可以怎樣「玩命」!你話係咪好 exciting?

焗爐、運輸帶、電插頭、膠水、m&m朱古力。對科學無甚興趣的讀者,可能覺得被這五件東西騙了;對科學有興趣的,請繼續讀下去。m&m 是氨基酸,其餘四件究竟代表什麼?告訴你,其中三件其實頗有來頭,對基因學有基本認識的讀者,可能記得其名字,我只是不想在文中拋出太多專有名詞,故以日常物件代之。電插頭是 transfer-RNA(tRNA),懂得認出運輸帶上的三字詞語,負責攜帶氨基酸到運輸帶上的適當位置。運輸帶是 messenger-RNA(mRNA),基本上只是 DNA 的複印版。焗爐是 ribosome,協調整個蛋白製作過程;文中比喻的焗爐功能看似十分單純,只負責處理送進來的氨基酸,實情其實複雜得多,例如 tRNA 與 mRNA 結合時(電插頭插進運輸帶),兩者已和 ribosome 發生作用,由頭至尾的所有步驟都牽涉 ribosome,並不是文中的焗爐般看似只顧最後一步。膠水較少人認識,是一些叫做 aminoacyl-tRNA synthetase 的 enzyme,正如文中所言,負責撮合氨基酸和 tRNA,tRNA 之所以能夠「帶」着適當的氨基酸走到 mRNA 和 ribosome,全拜這種 enzyme 所賜。

Ribosome、mRNA、tRNA、aminoacyl-tRNA synthetase、amino acid。

人類還未對這五件東西瞭如指掌,不過,人類已經開始「玩命」。

(2010 年 3 月 4 日 信報副刊)

主要資料來源:
Heinz Neumann, Kaihang Wang, Lloyd Davis, Maria Garcia-Alai & Jason W. Chin
14 Feb 2010, Nature, doi:10.1038/nature08817
Encoding multiple unnatural amino acids via evolution of a quadruplet-decoding ribosome

Jianming Xie, Peter G. Schultz
2006, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7, 775-782
A chemical toolkit for proteins — an expanded genetic code

Thomas J. Magliery, J. Christopher Anderson and Peter G. Schultz1
2001, J. Mol. Biol., 307, 755-769
Expanding the Genetic Code: Selection of Efficient Suppressors of Four-base Codons and Identification of "Shifty" Four-base Codons with a Library Approach in Escherichia coli

Kaihang Wang, Heinz Neumann, Sew Y Peak-Chew & Jason W Chin
2007, Nature Biotechnology, 25, 7, 770-777
Evolved orthogonal ribosomes enhance the efficiency of synthetic genetic code expansion

Oliver Rackham, Jason W Chin
2005, Nature Chemical Biology, 1, 3, 159-166
A network of orthogonal ribosome.mRNA pairs

J. Christopher Anderson, Ning Wu, Stephen W. Santoro, Vishva Lakshman, David S. King, Peter G. Schultz
2004, PNAS, 101, 20, 7566-7571
An expanded genetic code with a functional quadruplet codon

相關連結:
14 Feb 2010, New Scientist
Genetic code 2.0: Life gets a new operating system

17 Feb 2010, New Scientist
Life's code rewritten in four-letter words

14 Feb 2010, The Scientist
Genetic coding revamp

17 Feb 2010, Byte Size Biology
"Codon" is now a four letter word

一本非常好的 Biochemistry textbook
Section 29.2 - Aminoacyl-Transfer RNA Synthetases Read the Genetic Code

Section 29.3 - A Ribosome Is a Ribonucleoprotein Particle (70S) Made of a Small (30S) and a Large (50S) Subunit

Section 29.4 - Protein Factors Play Key Roles in Protein Synthesis

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